百忧解言未解：抗抑郁新药路在何方？

可用孤寂症疗法后正要，Iproniazid 就因为见到具有脾脏毒素而不得不停止适用。值得难过的是，按照MAOI初衷研发的第二个抗孤寂症吗啡Imipramine刚刚在1957年拿到取得成功，这是一个具有四路结构设计的氧化若无 (布4)。Imipramine对60%到70%的孤寂症疗法直接，至今直到现在是美德科牙医的疗法手段之一。

布4. 四路抗孤寂症剂的原M-：Imipramine

药学业的传统实战经验告诉我们，许多靠机缘巧合见到的吗啡往往因为作用机制来得复杂而有多种毒病症。服用第一代止痛药的疗法在诊断上往往伴随心跳急速而不规章、朝天干舌燥、便秘、体位特质低血压、昏昏欲睡等连带病症。有鉴于此，科学家又不断小小分子和筛选了各种Iproniazid及Imipramine的值得注意若无，以期西移动这些病症。

同时，基石外科统计数据分析部门也在熟悉探寻这些吗啡的作用中间体。自1950七十年代后期开始，大适用量与孤寂症有关的神经元分析化学统计数据分析工作更是硕果累累，先后便是了多巴皮质醇 (Norepinephrine) 和多巴胺 (Dopamine) 两种单选择性多巴胺 (布5) 的上新见到，其之中的代此表科学家阿克塞尔罗德 (Julius Axelrod) 和Otto·奥伊勒 (Ulf von Euler) 在1970年、卡尔森 (Arvid Carlsson) 在2000年先后荣获诺贝尔生物体学或外科奖。

布5. 三种极为重要的单选择性多巴胺：5-多巴胺，多巴胺，多巴皮质醇

正不常人生物体情况下，为了使微管后神经元能够连续不断地感应来自微管在此之前神经元的动作电位，已从微管在此之前神经元拘押的多巴胺在顺利完成接收机表征后，能够及时高效地从微管隙被除去。由于多巴胺通过扩散离开微管隙的速度较慢，神经元系统设计还有两种更快除去多巴胺的机制，要么动用微管隙之中的特异特质新陈代谢酶来原位降解 (例如MAO就是统筹降解单选择性多巴胺的氧化酶)，要么通过微管在此之前神经元或者神经元结缔组织细胞内质膜上的特异水路蛋白来贮存 (布6)。

布6.微管在此之前神经元和神经元结缔组织细胞内从微管隙贮存过适用量的多巴胺。丨相关联：Luo, L.(2020) Principles of Neurobiology, 2nd Edition。

在孤寂症的病因前提下，与调控恐惧有关的多巴胺对微管后神经元的接收机表征效部将很似乎高企，某种程度无法必要把它们从微管隙更快除去。沿着这条初衷的后续统计数据分析果然见到，MAOI和四路抗孤寂症剂 (tricyclic antidepressants, TCA) 都能提高单选择性多巴胺在微管隙的直接酸度。MAOI能诱导统筹降解微管隙单选择性多巴胺的MAO酶，而TCA则诱导神经元系统设计对多巴皮质醇和5-多巴胺 (5-HT，亦称Serotonin) 的贮存。这使得科学家们相信，孤寂症的一个主要感染特质中间体是疗法神经元之中可直接利用的单选择性多巴胺酸度值得注意下滑，该理论被统称“孤寂症的单胺理论模M-”。

艰困成世：第二代抗孤寂症剂

孤寂症单胺理论模M-在1970七十年代前期取得成功地促进了第二代抗孤寂症剂的肇始。当时关于Imipramine和另外两个含有叔胺基团 (tertiary amine) 的TCA吗啡Amitriptyline及Chlomipramine的若无理此表明，它们对5-多巴胺贮存的诱导程度要比对多巴皮质醇贮存的诱导高一个为数级以上。而含有仲胺基团 (secondary amine) 的TCA吗啡，如Desipramine, Nortriptyline和Desmethylchlomipramine等则有比如说的选择特质，能更直接地诱导神经元系统设计对多巴皮质醇的贮存。卡尔森若无理室因此明确提成了一个细分TCA药效的理论模M-，他们普遍认为，对5-多巴胺贮存的诱导能够提升疗法的恐惧 (布7)，而对多巴皮质醇贮存的诱导则可提升疗法对日不常户外活动的感兴趣和动力 (布8)。

布7. 5-多巴胺贮存诱导剂的抗孤寂症作用中间体。相关联：Kandel, E.R. et al (2021) Principles of Neural Science, 6th Edition。

从1971年开始，宾夕法尼亚州礼来药学的公司 (Eli Lilly) 的统计数据分析部门开始致力于研发比TCA类吗啡更具特异特质的选择特质多巴胺贮存诱导剂 (selective reuptake inhibitors, SRI) ，通过区别有所不同的单胺递质系统设计而大幅提高抗孤寂症吗啡的安全性特质能和疗法对吗啡的空腹力。他们先小小分子了一种名叫Nisoxetine (LY94939) 的仲胺氧化若无，在体外细胞内生化若无理之中，它能高选择特质地诱导多巴皮质醇的贮存。

1972年，他们又对Nisoxetine的两个苯环之一同步进行了分析化学修饰，不可思议地见到：在对位导入三锂甲基后，上新归因于的仲胺氧化若无Fluoxetine是很强的5-多巴胺选择特质贮存诱导剂 (selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI) ！这说明在TCA之中见到的“叔胺规章”并不适可用这类双苯环氧化若无，而且三锂甲基是关键基团，若换成甲基、甲氧基，或简便的羧酸，都会降低诱导5-多巴胺贮存的缺点。而若把三锂甲基挪到邻位或间位，则除了诱导5-多巴胺贮存的直接特质下滑之外，对多巴皮质醇贮存的诱导缺点却有所增高。

布8. 多巴皮质醇贮存诱导剂的抗孤寂症作用中间体。丨相关联：Kandel, E.R. et al (2021) Principles of Neural Science, 6th Edition。

随后，爬虫类药理学若无理属实了Fluoxetine对5-多巴胺贮存的特异特质诱导，于是在1974年，礼来的公司的统计数据分析部门同意先将这些若无理结果在文献之中撰写，Fluoxetine被选为首个正式路透社的SSRI (布9)。他们普遍认为，Fluoxetine不仅是一个统计数据分析5-多巴胺神经元生物体和遗传性全过程的有用羰基，而且很似乎会被选为一种上新M-的抗孤寂症剂。

这一看法激起了科学两界一些教育领域专家的怀疑和批评，因为当时Fluoxetine在都用的孤寂症爬虫类模M- (例如小鼠强迫仰泳若无理) 之中并无法发挥成值得注意TCA吗啡的值得注意缺点。教育领域专家们深信，对多巴皮质醇贮存的诱导在疗法孤寂症之中更为重要，他们无法想象一种基本上亲和的5-多巴胺贮存诱导剂能作为诊断上的抗孤寂症剂。更有看法偏激者普遍认为，大幅提高5-多巴胺的神经元接收机传递甚至有似乎加深疗法的孤寂症病症。

布9. 礼来的公司通过吗啡分析化学的逐步最佳化研发成上新药Fluoxetine，就是现如今鼎鼎大名的百忧解。[5]

好在1970七十年代前期的礼来的公司领导班子颇具开拓和尼莫美德，他们还是批准成立了Fluoxetine的的产品技术开发工程项目。的公司首先要用大鼠和狗做毒理验证，结果刚刚见到爬虫类用药后发挥成现如今毒理学两界已司空见惯的肝细胞内水肿获取 (phospholipidosis) 。下半年的毒理学家们对水肿获取似乎预示的毒素推断还属于未知状态，于是礼来的公司的工作团队不得不将Fluoxetine工程项目暂停以商适用量对策。

九个同月后，礼来的公司科学家们在此之前往宾夕法尼亚州FDA的神经元药理学部咨询有关教育领域专家的看法，获知许多双亲特质正离子小分子 (cationic amphiphilic molecules) 都能导致q的水肿获取。对礼来的公司技术开发工程项目的一个受到影响消息是，当时不少已经被批准该公司的吗啡在爬虫类身上都能激起水肿获取，而可用分析化学若无质后却无法连带毒病症。于是Fluoxetine技术开发工程项目得以重上新启动，并从1976年开始同步进行关于吗啡安全性特质能的一期诊断试验中，疗法对Fluoxetine的空腹施打范围令人满意。

但是，有关Fluoxetine对孤寂症解冷的二期诊断试验中却巧遇了很大的麻烦。当时Fluoxetine并非礼来的公司的重点工程项目，因此志愿疗法为数不够，而且的公司在美德疾病类吗啡技术开发教育领域缺乏一位有丰富诊断实战经验的主导者。结果Fluoxetine可用一个在在孤寂症病群体体时无法值得注意解冷。礼来科学家们在深感挫败之余，仔细观察征询了一些教育领域专家的看法，见到这批疗法之中有不少对第一代抗孤寂症剂也无法反应。于是，礼来工作团队同意不言放弃，在接下来的两年多时间中的换一批疗法重上新同步进行代价便宜的二期诊断试验中。这也是整个Fluoxetine工程项目的最后一次机会，成败在此一试。“苦心人，天不负”，这一次试验中拿到了满意的诊断缺点，从而印证了诊断验证在此之前用统计学引导合理若无理设计的重要特质。礼来工作团队刚刚乘胜追击，大规模检验解冷的三期诊断试验中如此一来传捷报。另外他们见到，Fluoxetine和TCA类吗啡相比，诊断病症愈发降低，疗法的朝天干、眼晕、便秘、和昏睡等连带副反应程度较轻。1983年，100多卷、每卷厚达两英寸的诊断试验中统计数据下定决心从礼来的公司在宾夕法尼亚州印第安那州的总部运成首都华盛顿的FDA上新药审批部，这已是Fluoxetine首开分析化学若无质试验中便的第七年，技术开发一个上新药的紧迫特质由此可见一斑。

四年便的圣诞节旺季，也就是1987年12同月29日，礼来工作团队成员下定决心在电视上新闻中的得知了Fluoxetine被FDA批准的好消息。经过了十几年的艰苦奋战，大家在激动之余也有一种被“恢复名誉”的感觉。在很长时间中的，礼来的公司的这个工程项目不被人看好，甚至被某些业内人士耻笑。1988年1同月，Fluoxetine以“百忧解” (Prozac) 为甜味剂在宾夕法尼亚州该公司，市场占有部将刚刚后来居上，压倒TCA类抗孤寂症剂。1992年，百忧解仅在宾夕法尼亚州市场的销售就突破了十亿美元大关。

作为第一个该公司的SSRI类抗孤寂症剂，百忧解所拿到的巨大取得成功吸引了其它药学的公司沿着值得注意的初衷争相效法，辉瑞的公司的左洛复 (Zoloft) 在1992年被选为第二个该公司的SSRI。刚刚各类上新M-SSRI不断涌现，被选为至今一直主导市场的第二代抗孤寂症剂。1999年，SSRI类吗啡的“首席代此表”百忧解荣膺宾夕法尼亚州《财富》杂志“世纪的产品”。第二代抗孤寂症剂所拿到的取得成功是以TCA类为代此表的第一代吗啡所无法比拟的。

漫漫征程：制造第三代抗孤寂症剂的上新方向

随着第二代抗孤寂症剂更加相当多的适用，其局限特质和上新问题也开始激起诊断牙医的相当多重视。大约20%到30%的孤寂症病症在经过将有数两次有所不同的止痛药疗法后一直无法解冷，他们被归类为难治特质孤寂症 (treatment-resistant depression, TRD)，比一般病症的住院部将和行凶风险都要高成许多。还有一些疗法在SSRI吗啡拿到解冷后会复发。另外，以百忧解为代此表的SSRI类止痛药还有一个未解之谜：虽然疗法在身体健康几小时内体液之中的5-多巴胺酸度就特别是在上升，但却需要连续身体健康几周甚至几个同月后才见孤寂症病症的减缓。解冷的延迟暗示着SSRI的抗孤寂症中间体十分复杂，并非仅靠提升微管隙的5-多巴胺酸度。

从1990七十年代开始，孤寂症单胺理论模M-的局限特质慢慢地如此一来次成现。一些科学家开始假定：孤寂症的病因似乎还包括大脑干和边缘系统设计的内在神经元元件，而这些元件之中的神经元主要拘押神经元递质 (glutamate，都用简写是Glu) 和γ-色氨酸 (γ-aminobutyric acid, GABA) 这两种多巴胺。神经元递质是神经元之中酸度极高的兴奋特质多巴胺，对信息处理、学习记忆以及神经元可塑特质都至关重要。微管在此之前神经元通过囊泡拘押神经元递质的全过程可以经由激发诱导特质递质GABA的抗原 (GABAR) 来同步进行负调控 (布10)。

布10. 正不常人生物体前提下的神经元递质和GABA递质接收机表征[6]

神经元递质递质的抗原系统设计来得复杂，可以分别为两大类M-：(1)离子M-抗原 (ionotropic receptors)，主要包括NMDA抗原 (NMDAR)、AMPA抗原 (AMPAR)、绿藻氨酸抗原 (kainate receptor)；(2)新陈代谢M-抗原 (metabotropic receptors，mGluRs)。

1990七十年代末，已为统计数据分析看出了NMDA抗原抑制剂在爬虫类模M-之中的抗孤寂症缺点。而早在1970年就被FDA批准适用的泻药苯甲酸 (Ketamine)，其实就是一个高效的NMDA抗原抑制剂。虽然苯甲酸容易被不道德，丢失了贩毒“K粉” (Special K) 的声名，斯坦福大学的科学家们直到现在同意对亚麻醉施打的苯甲酸在7位孤寂症疗法之中展开双盲诊断试验中。成人意料的是，这些病症在静脉药剂后几个小时内就值得注意减缓了负面恐惧，而且解冷可以停滞好几天 (布11)。六年后，宾夕法尼亚州国家心理肥胖症统计数据分析所的研究者们有利于见到，单施打药剂的苯甲酸对难治特质孤寂症疗法同样有更快而可停滞的解冷。

布11.苯甲酸从泻药到抗孤寂症剂的历史工业发展脉络[7]

为了把这个容易被当做贩毒不道德的泻药制造成可以造福难治特质孤寂症疗法的上新药，强生的公司付成了紧迫的期望，先后以鼻胡椒剂M-的苯甲酸(S)对映体 (比尔苯甲酸，Esketamine) 同步进行了19个一期诊断、4个二期诊断、和5个三期诊断试验中。2019年3同月，FDA教育领域专家委员会眼见3个三期试验中取得成功、2个三期试验中失利的结果，考虑到只不过三十多年中的无法成现上新机制的止痛药，最后以14过半数支持、2过半数坚决、1过半数弃权的压倒特质优势支持比尔苯甲酸该公司，甜味剂定为Spravato (布11)。FDA规定，Spravato鼻胡椒能够与其它吗啡抗孤寂症吗啡联用，限于疗法成年的难治特质孤寂症疗法。另外由于该的产品有严重嗜睡、解离特质幻觉、容易成瘾等病症，需要通过特殊配送渠道 (Risk Evaluation and Mitigation Strategy，REMS)才能获得，并伴有相应的头框指示。

布12.苯甲酸和比尔苯甲酸抗孤寂症作用的大体上小分子机制。丨相关联：

比尔苯甲酸来得大体上的小分子机制是：通过拮抗神经元递质的NMDA抗原，促进神经元递质的拘押，激活微管后神经元的AMPA抗原。AMPA抗原激活可以大幅提高神经元营养物质因子的接收机表征，进而归因于更快且可以停滞的抗孤寂症解冷 (布12)。但这些下一步交往离我们透彻理解苯甲酸的作用中间体尚有一段距离。有数年来很多工程技术工作团队都在熟悉探究，以求找到能消除比尔苯甲酸连带特质质的上新药。目在此之前将有数有五种有所不同的理论模M-，科学两界在短期内很难陷入僵局全面共识。总之，与进化神经元肥胖症休戚相关的止痛药制造直到现在任重而道远。

的有

[1] Otte, C. et al. (2016) Nature Reviews Disease Primers 2: 16065.

[2] Wong, D.T., Bymaster, F.P. Simon Engleman, E.A. (1995) Life Sciences 57: 411-441.

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[6] Murrough, J.W., Abdallah, C.G. Simon Mathew, S.J. (2017) Nature Reviews Drug Discovery 16: 472-486.

[7] Wei, Y., Chang, L. Simon Hashimoto, K. (2020) Pharmacology, Biochemistry and Behavior 190: 172870

[8] Yavi, M. et al. (2022) Discover Mental Health 2: 9

成品：学术性之中国-流星计划

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